肠、肝和横膈的原发性疾病能引起横膈下结肠嵌入综合征的发生。在正常情况下，结肠的悬韧带和固有韧带能阻止结肠进入肝和横膈之间，解剖结构或部位的异常改变会导致结肠病理性的插入，故此病好发于慢性便秘、腹水、肥胖、多胎妊娠等人群。
1、先天性的结肠异位和结肠冗长：先天性或继发性的肝镰状韧带或横结肠悬韧带缺失、松驰或过长。
2、肝脏的下垂和和位置：肝脏的下垂和和位置异常是形成横膈下结肠嵌入综合征的基础。常因肝脏的韧带过长、薄弱、缺如等发育异常，使肝脏下移，并与膈肌之间的间隙增宽，以致结肠嵌入其间形成横膈下结肠嵌入综合征。膈肌的先天薄弱或膈肌麻痹为横膈下结肠嵌入综合征的促发因素。
3、继发性的右膈下空间增大：如慢性肺病(胸腔下半部分扩张)、横膈的收缩无力、肝硬化(肝萎缩或肝左叶内侧段的相对萎缩)。肝硬化患者中因右肝叶萎缩明显，肝膈间隙增大。
4、腹腔压力增大：如慢性便秘、肠胀气、肥胖(大网膜脂肪沉积)、多胎妊娠和腹水。