原发性小肠溃疡多数患者无需治疗，可在停止致病因素后自愈。对于症状严重者可给予药物治疗，出现肠穿孔需及时手术治疗，多数患者的治疗周期为4周左右。
一、保守治疗
适于由于长期服药导致的原发性小肠溃疡，此类患者需在医生的指导下进行药物减量或停止服药，若必须服药者可在医生指导下选择其他类别替换药物。多数患者在停药或换药后症状好转，无需其他治疗。
二、药物治疗
1、瑞巴派特：适于非甾体类固醇药物导致的原发性小肠溃疡，有促进肠黏膜修复，促进肠道血管生成，保护肠黏膜的作用。需在医生的指导下服用，多数患者无副作用，部分患者出现皮疹、头晕、恶心等副作用。
2、黏膜保护药物：如米索前列醇等，适当使用可以有效防治非甾体类固醇药物引起的小肠黏膜损伤。
3、抗菌药物：柳氮磺吡啶等磺胺类抗菌药物，可以非甾体类抗炎药合用，既可以减轻关节炎症，还能减轻非甾体类抗炎药引起的肠道炎症和慢性失血。另外，对于合并有厌氧菌及其他小肠致病菌感染者，可以服用甲硝唑治疗，改善消化道症状。
三、手术治疗
1、肠穿孔修补术：适于合并肠穿孔的患者，身体状况良好，腹部无其他严重并发症的患者可采用微创腹腔镜技术治疗。症状危重的患者可选择传统的开腹方法，对早期感染比较小的穿孔部位可以进行局部修补。对于严重的穿孔患者，术中应考虑切除部分肠道。
2、微创手术：对于原发性小肠溃疡并发出血者，可行内镜下止血治疗。对于原发性小肠溃疡并发急性肠穿孔时间短，腹腔污染轻微者可选择腹腔镜方法进行止血。