呼吸肌疲劳症的发生与很多因素有关，包括中枢神经系统、外周神经、神经肌肉偶联和呼吸肌肉及其肌纤维的肌动蛋白和肌球蛋白，任何一部分异常均可导致驱动-肌力-负荷的失衡。呼吸肌负荷增加、力量减弱、能量供应不足等均可导致呼吸肌疲劳症，主要见于呼吸系统疾病，也可见于其他系统疾病及全身性病理过程。
一、主要病因
1、呼吸肌负荷增加：表现为呼吸功增加，分钟通气量增加、呼吸频率加快、潮气量增加、吸气时间延长、顺应性降低、阻力增加。
2、呼吸肌力量减弱：中枢病变如格林-巴利综合征、昏迷等，神经肌肉疾病如重症肌无力、进行性肌萎缩以及长时间使用机械通气导致呼吸肌废用性萎缩的患者都可引起呼吸肌力量减弱。
3、肌肉能量供应和储存不足：原因可能为肌肉血流量减少、血液中能量物质减少、肌糖原减少等。
二、诱发因素
多种药物如糖皮质激素、肌松剂、氨基糖苷类抗生素等都可诱发或加重呼吸肌疲劳。