目前妊娠期肝内胆汁淤积症的病因尚不清楚，可能与女性激素、遗传、免疫及环境等因素有关。
1、雌激素：妊娠期肝内胆汁淤积症多发生在妊娠晚期、多胎妊娠、卵巢过度刺激病史及既往使用口服避孕药者，以上均为高雌激素水平状态，高雌激素水平可能与雌激素代谢异常及肝脏对妊娠期生理性增加的雌激素高敏感性有关。雌激素可使Na+-K+-ATP酶活性下降，导致胆汁酸代谢障碍，或使肝细胞膜中胆固醇与磷脂比例上升、胆汁流出受阻，或作用于肝细胞表面的雌激素受体，改变肝细胞蛋白质合成，导致胆汁回流增加。
2、遗传和环境因素：妊娠期肝内胆汁淤积症发病率与季节有关，冬季高于夏季。此外，发病率有显著的地域区别、家族聚集性和复发性，这些现象表明妊娠期肝内胆汁淤积症可能与遗传和环境有一定关系。