21-三体综合症的症状是多种多样的，如外貌异常、精神发育迟缓等。
21-三体综合征的儿童，会有一些特殊的外貌特征，比如眼距宽、鼻梁扁平、眼裂小、眼裂外侧上斜等，有些儿童还会有智力低下的症状，经常伴有嗜睡和喂养困难，表现为痴呆的样子等。
还有一些儿童会有身材矮小、头围小、囟门闭合晚、四肢短、脖子粗短等症状。这些症状会随着年龄的增大而逐渐显现出来，表现为动作发育迟缓，长大后无法自理。
即使能活到成年，也有可能在30岁之后表现出老年性痴呆的表现，也有可能伴有其它疾病，比如先天性心脏病。