多器官功能障碍综合征的病因和发病机制极为复杂，其发病原因包括创伤、休克或某些原发基础疾病。本病好发于严重组织损伤或失血、失液者以及严重的感染者休克者。
1、严重的创伤、烧伤或大手术致失液、缺水：多器官功能障碍综合征最早发生于严重的创伤，烧伤或者大手术后，导致肢体、大面积的组织或器官缺血-再灌注损伤。
2、脓毒症及严重感染：脓毒症是主要原因之一，据报道60%~75%的多器官功能障碍综合征与感染有关，而其中革兰阴性杆菌占大多数，脓毒症时菌群紊乱、细菌移位及局部感染病灶是产生多器官功能障碍综合征的主要原因之一，临床上以腹腔脓肿、急性坏死性胰腺炎、化脓性胆管炎、绞窄性肠梗阻等更易导致肺、肝、肾及胃肠道等脏器功能的衰竭。
3、休克：各脏器常因血流不足而呈低灌流状态，组织缺血、缺氧，导致损害各器官的功能，尤其是创伤大出血和严重感染引起的休克更易发生多器官功能障碍综合征，目前创伤或休克后器官缺血和再灌注损伤在多器官功能障碍综合征发病中的作用是研究的热点之一。
4、诊疗失误：如大量输液、输血及药物使用不当大量输液，容易引起急性左侧心力衰竭、肺间质水肿。大量输血后微小凝集块可导致肺功能障碍，凝血因子的缺乏能造成出血倾向，去甲肾上腺素等血管收缩药物的大剂量使用，加重了微循环障碍，长期大量使用抗生素也能引起肝、肾功能损害，菌群紊乱。大剂量激素的应用易造成免疫抑制、应激性溃疡出血、继发感染等副作用。
5、毒物和中毒：急性化学性中毒通常通过呼吸道侵入人体内，急性期时可出现SIRS和ARDS，主要表现在肺衰竭，最终出现其他器官的损伤而导致多器官功能障碍综合征。