甲状腺激素抵抗综合征绝大多数为常染色体显性遗传，其主要病因有甲状腺激素受体基因突变和非甲状腺激素受体基因突变。本病好发于儿童和青少年，目前暂未发现可以诱发本病的因素。
1、甲状腺激素受体基因突变：
（1）甲状腺激素受体β基因突变：85％~90％甲状腺激素抵抗综合征为甲状腺激素受体β基因突变所致，使三碘甲腺原氨酸与甲状腺激素受体β的亲和力大大减低，基因转录活性降低，从而干扰甲状腺激素受体β的正常功能。β基因支配下丘脑、垂体、甲状腺轴、肝脏、肾脏，对视网膜、耳蜗的正常功能也有重要作用。
（2）甲状腺激素受体α基因突变：其位于17号染色体，支配心脏、骨骼肌肉、中枢神经系统、肠的甲状腺激素的信号传导，对心率调整、骨骼成熟、大脑特殊区域如小脑、海马等发挥作用具有重要意义。
2、非甲状腺激素受体基因突变：
（1）MCT8基因突变：甲状腺激素主要是通过甲状腺激素转运体进出细胞的，中枢神经系统是甲状腺激素作用的主要场所，该突变可减少神经元对三碘甲腺原氨酸的摄取，三碘甲腺原氨酸被脱碘酶降解减少，从而引起神经功能异常。
（2）SBP2突变：SBP2突变可引起脱碘酶合成异常。垂体中5’-脱碘酶缺乏或功能异常可导致甲状腺素向三碘甲腺原氨酸转换发生异常，从而引起促甲状腺激素分泌不受反馈抑制而发生甲状腺激素抵抗综合征。