二甲双胍的主要不良反应包括可引起急性发热，有胃肠道反应。少见恶心、腹痛、腹泻等消化道症状，如在餐时或餐后服用会减少。治疗时出现不耐受的最初迹象时不必停药，会自行消失。在过量时，可能蓄积会出现乳酸性酸中毒。长期使用本品可降低人体对维生素B12的吸收。