胼胝体进行性变性病因不明，好发于长期酗酒患者，可能是慢性酒精中毒所致。也可能与营养不良、糖尿病、脑缺氧等原因有关。
1、慢性酒精中毒：虽然胼胝体进行性变性发病机制并不明确，但是好发于长期大量饮酒患者。因此，慢性酒精中毒是此疾病的主要病因。
2、营养不良：慢性酒精中毒可导致人体消化系统功能紊乱，阻碍营养元素的吸收。例如B族维生素缺乏后，就会对神经系统产生损伤。
3、糖尿病：由于血糖异常波动，可导致神经细胞脱髓鞘疾患。
4、脑缺氧：一氧化碳中毒导致脑部缺氧，进而出现一些列神经系统异常症状。