胰腺脑病综合征的发病机制较为复杂，有很多因素参与人体的胰液对胰腺及其周围组织自身消化过程。目前对胰腺脑病综合征的发病机制的研究取得一定进展，但尚未完全清楚，可能与胰酶、感染及维生素缺乏等有关。
1、胰酶的作用：胰酶是引起胰腺脑病综合征的最主要原因之一，急性胰腺炎时血脑屏障通透性增高，逃逸至血中的大量胰酶致使脑血管病变，大量胰酶入血能引起神经细胞中毒、水肿、代谢障碍以及静脉瘀血、小出血灶，脑软化灶等，从而引起形式多样的精神神经症状。
2、严重感染中毒：在全身感染期及残余感染期，由于继发严重感染如感染性休克、败血症及脓毒血症、深部真菌感染等，其病原体的毒素作用于脑组织，引起一系列类似脑炎的神经精神症状。
3、酒精中毒：乙醇的代谢产物乙醛可直接作用于中枢神经系统也可通过对交感神经末梢或肾上腺髓质游离出儿茶酚胺的作用，造成中枢神经系统功能低下，出现一系列神经精神症状。
4、炎症介质：肿瘤坏死因子及白细胞介素在胰腺脑病综合征损害的发生过程中充当了重要角色。
5、低氧血症：由于肺泡表面活性物质的破坏及大量胶体渗出，易形成肺间质水肿，导致通气障碍最终导致脑细胞功能障碍从而诱发神经精神症状。
6、维生素缺乏：长期禁食，又得不到足够的外源性补充，导致维生素缺乏，最终影响脑细胞代谢，造成脑组织的损害。习惯上将由于维生素B1缺乏而引起的脑病称为韦尼克脑病(Wernicke脑病)。
7、其他因素：严重的水电解质紊乱、酸碱失衡可导致脑细胞代谢障碍及水肿，严重时产生颅内高压及脑疝的临床表现。