根据发病机制和临床表现，将手足口病感染分为五期，如下：
第一、手足口出疹期，患者主要表现为发热，手、足、口、臀等部位会出现疹子。患者可伴有咳嗽、流涕、食欲减低等症状，部分病例可表现为皮疹或疱疹性咽峡炎。本期属于手足口病普通病例，绝大多数病例会在此期痊愈，大约需要一周。
第二、神经系统受累期，多发生在发病的1-5天内。患者表现为精神差、嗜睡，以及头疼、呕吐、烦躁、肢体抖动、急性肢体无力、颈强直等情况，以及脑膜炎、脑炎、脑灰质炎的综合症状。此期为重症病例，大多数也可以痊愈。
第三、心肺功能衰竭前期，多发生在病程的五天内。目前认为可能与脑干脑炎、植物神经功能失调或交感神经功能亢进有关，感染后的免疫损伤是发病的机制之一。本期患者表现为心率、呼吸增快，还有出冷汗、皮肤发花、四肢发凉、血压升高、血糖升高、外周血白细胞升高、心脏射血分数异常等表现。此期为手足口病重症病例、危重症病例，及时进行纠正治疗是降低病死率的关键。
第四、心肺功能衰竭期，病情继续发展患者会出现心肺功能衰竭，可能与脑干炎所致的神经源性的肺水肿、循环功能衰竭有关，发生在五天内，年龄以0-3岁为主。患者临床表现心动过速、过缓、呼吸急促、口唇发青、咳粉红色泡沫样痰、急性胰腺炎体征，甚至血压持续降低、休克。严重病例的功能衰竭主要是肺水肿，表现为抽搐、意识障碍、中枢神经性的呼吸衰竭等，此期为重症、危重症，病死率较高。
第五、恢复期，患者体温逐渐恢复正常，对血管活性药物。