小儿巨脑畸形综合征的病因和发病机制极为复杂，是常染色体显性遗传的先天性生长过度症，呈散发性，部分是家族性遗传，多是基因突变。
1、遗传因素：约有70%～90%的患儿，可以检测出NSD1基因的异常，包括NSD1基因缺失或基因突变。
2、其他因素：孕产妇在怀孕期间，受到有害因素的刺激，如放射线、农药、酒精、化学物质、有害气体影响，可能导致小儿巨脑畸形综合征。