新生儿持续性肺动脉高压的病因多为多种因素导致肺小动脉痉挛，造成胎儿生后肺动脉压力增高和肺血管阻力持续存在，包括先天性因素、分娩时因素以及出生后因素。本病好发于妊娠期母亲服用阿司匹林或吲哚美辛的新生儿、横膈疝患儿、无脑儿、足月儿及过期产儿。
1、先天性因素：即宫内因素，包括子宫-胎盘功能不全导致胎儿慢性缺氧、横膈疝、无脑、羊水过少综合征等。孕期用药史即母亲在妊娠期服用阿司匹林或吲哚美辛，孕晚期产妇使用抗抑郁药等。先天性肺部疾患，如先天性膈疝、严重感染、先天性心脏病、呼吸窘迫综合征、心功能不全等。此外，许多化学物质可影响血管扩张和收缩，也与新生儿持续性肺动脉高压有关。
2、分娩时因素：胎儿出生时严重窒息、代谢紊乱及吸入综合征(尤其是吸入被胎粪污染的羊水等)、低体温、低血糖等，可能导致新生儿持续性肺动脉高压。
3、出生后因素：新生儿感染肺炎或败血症时由于细菌或病毒、内毒素等引起的心脏收缩功能抑制、肺微血管血栓、血液粘滞度增高、肺血管痉挛等，中枢神经系统疾患、新生儿硬肿症等，均可能导致新生儿持续性肺动脉高压。