1、血象检查：多呈轻度贫血，红细胞大小及形状正常。白细胞数稍高，血小板正常，在淋巴细胞及单核细胞的胞浆中可见8~10个空泡，晚期病人血小板可降低，出凝血时间正常。
2、骨髓象检查：骨髓穿刺可查到泡沫细胞，其细胞较正常细胞异常增大，直径为15~90μm，胞浆嗜酸性，呈微细透明桑椹状的圆形小滴；胞核一般为单一，有时为多核，核多近于中央或靠近边缘，有2~4个核小体。典型的泡沫细胞Smith-Dietrich染色法可显阳性。
3、肝、脾、淋巴结活检：均可查到泡沫细胞。
4、器官鞘磷脂测定：各器官鞘磷脂显著增加，多为正常人的10倍以上。
5、尿排泄鞘磷脂测定：本病鞘磷脂尿排泄量显著增加，为正常的10倍以上。
6、鞘磷脂酶测定：皮肤纤维细胞活体检查培养，鞘磷脂酶减少。
7、影像学检查：
（1）进行x线检查，可见肺野散布小点及网状阴影，肺门淋巴结增大，可疑似粟粒性肺结核及肺门淋巴结核，这是由于泡沫细胞增多所致。
（2）脑MRI或CT扫描早期正常，晚期可出现脑姜缩。质子磁共振分光镜检查在脑不同区域可显示N乙酰天门冬氨酸的减少和胆碱的增加。
8、生化检查：检测白细胞及成纤维细胞活性可提供准确的诊断，在慢性型的残留酶活性比急性型高。
9、基因检测：分子生物学技术查到NPCI基因突变或HE1/NPC2基因突变可确诊小儿尼曼皮克病C、D型。