通常情况下，角质层增厚可能是角化型足癣，也可能是皲裂型湿疹，或者是胼胝、掌跖角皮病、大面积跖疣等其他皮肤病。
角质层增厚常和皲裂型湿疹相鉴别。皲裂型湿疹一般是双侧足部对称发病，而足癣是一种真菌感染，多数是单侧发病，并且在进行诊断时，真菌镜检是阳性的，而湿疹是阴性的。但二者的治疗在去角质方面是大致相同的，湿疹主要以抗过敏为主，而足癣治疗主要是以真菌为主的。