反应性穿孔性胶原病的病因仍未阐明，遗传因素和创伤因素是反应性穿孔性胶原病的主要原因，好发于具有遗传史的儿童及患有系统性疾病的成年人，其他疾病也可能会诱发反应性穿孔性胶原病。
一、主要病因
1、遗传因素被认为是重要的原因，反应性穿孔性胶原病可同时发生于同胞兄弟姐妹中，推测是常染色体隐性遗传.但也有报道在TreacherCollins综合征和Down综合征病人中发现反应性穿孔性胶原病，因而认为属常染色体显性遗传。
2、全身的系统性疾病可能是反应性穿孔性胶原病发病的另一个重要因素，特别在成人期发病的患者，往往合并有严重的糖尿病、慢性肾衰竭、肝病等全身瘙痒严重的情况，此型又称为获得性反应性穿通性胶原病。
二、诱发因素
甲状腺功能障碍、肺纤维化、艾滋病、肺曲霉病、疥疮感染等疾病，可能也对反应性穿孔性胶原病具有一定的诱发作用。