坏疽性脓皮病病因尚不明确，可能是一种免疫性疾病。本病常与溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、骨髓瘤、白血病、慢性活动性肝炎等并发，这些病人大多为自身免疫疾病。另外，实验室检查发现本病在体液免疫和细胞免疫方面确有异常，皮损边缘取材作直接免疫荧光检查，部分病例可见真皮血管壁有IgM、C3和纤维蛋白沉积。同时皮肤外伤常为本病的重要诱因之一，碘化钾可使本病病情加重。
1、体液免疫异常：体液免疫的异常包括有针对皮肤及肠组织的自身抗体，患者血清中有皮肤坏死因子，当该这种因子注入患者自己的皮肤后可发生皮肤坏死。约半数患者血清免疫球蛋白不正常，多数γ球蛋白增高。在坏疽性脓皮病溃疡活动性病损边缘取材作直接免疫荧光检查，有相当一部分病例的真皮乳头层和网状层毛细血管后静脉血管壁有IgM、C3和纤维蛋白沉积。
2、细胞免疫缺陷：包括皮肤对念珠菌、腮腺炎病毒抗原、链激酶、纯化的蛋白质衍生物(结核菌素)、链霉道酶及二硝基氯苯的无反应，植物血凝素抗原皮试和植物血凝素淋巴细胞转化试验阴性，淋巴细胞产生巨噬细胞抑制因子减少。
3、白细胞异常：中性粒细胞趋化性降低，单核细胞吞噬功能异常，可能发生于半数的坏疽性脓皮病。