灰泥角化病的具体病因与机制并不清楚，目前认为可能与外伤、化学损伤、受热或者HPV(人乳头瘤病毒)感染有关，临床治愈后可能还会出现复发。
1、外伤：各种机械损伤，如挫伤、擦伤等都有可能会引起灰泥角化病。
2、化学损伤：接触某些腐蚀性或易燃易爆化学品，造成皮肤损伤后，有可能会导致灰泥角化病。
3、受热：某区域皮肤持续受热或被烫伤，都有可能会引起灰泥角化病。
4、HPV感染：目前有相关临床统计学数据显示，感染HPV患者，发生宫颈癌并发此病的几率较正常人高，初步认为HPV感染可能与灰泥角化病有关。
5、曝光：如果患者长期曝光于某种辐射下，可能会发生灰泥角化病。