脆弱性骨硬化的病因至今尚不明确，该病好发于有脆弱性骨硬化症家族史的人，可能与家族遗传有关，但不具有传染性。
脆弱性骨硬化病因不明，为一种先天性发育异常。有遗传及家族史，家族研究发现为常染色体显性遗传，散发形式也有发现，据目前文献报道，可能由12 号染色体12q14 上的LEMD3基因突变引起。LEMD3的多种突变位点导致该蛋白的功能缺失，并通过体外细胞实验现，LEMD3可与BMP、Activin通路相关的smads结合而抑制两条通路的转导。LEMD3编码一核被膜上的整合蛋白，为两次跨膜蛋白。