先天性腓骨缺如的病因可能与基因突变、致畸化学药物暴露、物理射线及孕期病毒感染等因素有关，好发人群为孕期致畸的胎儿，孕期化浓妆、接触猫狗、饮酒及精神紧张等可诱发畸形。
一、主要病因
1、基因突变：在一定的外界环境条件或者生物内部因素作用下，DNA在复制过程中发生偶然差错，使个别碱基发生缺失、增添、代换，因而改变遗传信息，导致基因突变致畸。
2、致畸化学药物暴露：长期在致畸化学环境下，容易导致胎儿畸形。
3、物理射线：从事放射医疗工作的孕妇，容易造成胎儿畸形。
4、病毒感染：因孕妇体质虚弱，病毒感染造成发烧、感冒，孕妇高热容易导致胎儿畸形。
二、诱发因素
1、化浓妆：每天浓妆艳抹者胎儿畸形的发生率是不浓妆艳抹的1.25倍，对胎儿畸形发育所产生不良影响的主要是化妆品中含的砷、铅、汞等有毒物质，这些物质影响胎儿的正常发育，其次是化妆品中的一些成分经阳光中的紫外线照射后产生有致畸作用的芳香胺类化合物质。
2、接触猫狗：带菌的猫、狗也是一种对胎儿威胁很大的传染病源，而猫的粪便则是这种恶性传染病传播的主要途径。
3、饮酒：酒精可通过胎盘进入发育胚胎，对胎儿进行严重的损害。