自发性骨折的主要病因与肿瘤、骨质疏松、内分泌紊乱、先天发育异常有关，好发于老年人、有家族史者、肿瘤疾病患者等人群。
1、肿瘤：这是自发性骨折最常见的原因，特别是溶骨性的原发或转移性骨肿瘤。原发性骨肿瘤如多发性骨髓瘤、骨巨细胞瘤及溶骨性成骨肉瘤等。属于转移性骨肿瘤的如转移性肾癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌及神经母细胞瘤等。不少原发性和转移性骨肿瘤有时因自发性骨折后才被发现。
2、骨质疏松：老年、各种营养不良和内分泌等因素可引起全身性骨质疏松，表现为骨皮质萎缩变薄，骨小梁变细、数量减少。主要影响脊椎骨、股骨颈、掌骨等。老年尤其是绝经后老年妇女胸、腰椎压缩性骨折，股骨颈、肱骨上端及桡骨下端骨折较为多见。肢体瘫痪、长期固定或久病卧床等可引起局部废用性骨质疏松而造成骨折。
3、内分泌紊乱：由甲状旁腺腺瘤或增生引起的甲状旁腺功能亢进，可导致骨的脱钙及大量破骨细胞堆积，骨小梁为纤维组织所取代。此时虽有新骨形成，但只能形成纤细的编织骨或非钙化的类骨组织，而极易发生多发自发性骨折。
4、先天发育异常：有多种属于这类的先天性骨疾患可以引起自发性骨折。例如先天性成骨不全，为一种常染色体显性遗传性疾病，在胎儿或儿童时期发病，乃由于先天性间充质发育缺陷，不易分化为骨母细胞，同时骨母细胞合成骨基质中Ⅰ型胶原纤维障碍，因此长骨骨皮质很薄，骨细而脆，极易发生多发性自发性骨折，故又称为脆性骨综合征。而骨折后新形成的骨痂为软骨性，或为纤维性，难以发生骨化。