原发性甲状腺恶性淋巴瘤的病因至今尚未完全明确，可能与自身免疫性疾病如桥本甲状腺炎、放射性损伤、病毒感染等因素有关，好发于中老年女性、桥本甲状腺炎患者，无特殊诱发因素。
1、自身免疫性疾病：原发性甲状腺恶性淋巴瘤与桥本甲状腺炎有关。桥本甲状腺炎患者发生淋巴瘤的危险性比正常人高40~80倍。自身免疫性疾病发展为淋巴瘤的机制尚不清楚，可能在外来因素的参与下先转化为低度恶性淋巴瘤，然后向高度恶性转化。
2、放射性损伤：颈部或甲状腺区外照射可引发原发性甲状腺恶性淋巴瘤。
3、病毒感染：EB病毒感染可能是甲状腺淋巴瘤致病因素之一。据推测，EB病毒感染可能参与桥本甲状腺炎向甲状腺淋巴瘤转化过程。