弥漫性恶性胸膜间皮瘤目前病因尚不明确，间接的证据是观察到患者有石棉接触史，患病几率增高，所以考虑与石棉的接触有关。
1、石棉：长期接触石棉被认为是该肿瘤的主要致病因素，其中包括温石棉、青石棉及铁石棉等，大概潜伏期在20~40年。
2、猿病40(SV40)感染：在没有石棉接触史的患者中，30%~50%可能与SV40感染有关，因在脑瘤及间皮瘤患者中分离出SV40。石棉接触和SV40在弥漫性恶性胸膜间皮瘤的发病中起协同作用。