梅克尔细胞癌的病因尚未完全明确，随着近年来的研究增多，发现梅克尔细胞多瘤病毒为病毒诱发肿瘤形成的更多证据。大部分梅克尔细胞癌的肿瘤细胞中，可以发现梅克尔细胞多瘤病毒。另外许多学者认为，日射、紫外线、基因改变也与此病有关。
一、主要病因
1、梅克尔细胞多瘤病毒感染：尽管梅克尔细胞癌的发病机制尚未被完全阐明，但最近发现80%梅克尔细胞癌肿瘤组织中检测到梅克尔细胞多瘤病毒系列，梅克尔细胞多瘤病毒表达阳性。
2、射线：许多学者提出射线致癌作用在梅克尔细胞癌的进展中起作用，因为有81%梅克尔细胞癌发生在阳光损伤部位，通常与光化性角化病、鳞状细胞癌或基底细胞癌同时发生，并且梅克尔细胞癌的发生与受照射区域内日光紫外线指数相关。
二、诱发因素
1、使用光线化学疗法。
2、接受高强度日晒、紫外线照射。
3、慢性砷中毒。