恶性胸膜间皮瘤目前无准确的治疗周期，根据患者的病情严重几个月到几年不等，可通过胸膜切除/剥外皮术与纵膈淋巴结取样、胸膜外的肺切除术等手术治疗结合化学药物以及放射治疗改善，晚期患者可通过姑息治疗延长生存期。
一、药物治疗
抗叶酸制剂、铂类(顺铂、卡铂)、长春瑞滨和吉西他滨等单药对恶性胸膜间皮瘤最有效，但目前的标准治疗方案为培美曲塞+顺铂联合化疗，其它抗叶酸制剂如雷替曲塞、抗代谢药如吉西他滨，联合铂类药物治疗该疾病也有效。
二、手术治疗
1、胸膜部分切除术、胸膜剥脱术与纵膈淋巴结取样：在保留正常肺组织基础上，剥离壁层以及脏层胸膜，完整切除胸膜和所有肿瘤。目的是使肺功能得到最大的恢复，保持胸廓的正常形态。
2、外胸膜肺切除术：是根治性手术，主要用于治疗胸膜和肺部存在广泛病变时。通过整块切除壁层胸膜和肺、心包膜及横膈膜，然后再利用人工织物补片重建横膈膜及心包膜，来达到彻底切除肿瘤的目的。此手术可控制胸腔积液、缓解肺不张症及减轻胸壁疼痛。
三、放射治疗
扩大性体外放疗，能缓解某些病例的胸痛及控制胸液，但对疾病本身并无疗效。主要用同位素是放射性金，它与覆盖浆膜腔的细胞有亲和性。其主要治疗效果是由于β质粒的放射性，它的穿透力达2～3mm，对早期肿瘤最有效，但很难发现早期恶性胸膜间皮瘤的病例。
四、其他治疗
1、姑息治疗：对于晚期无法根治的恶性胸膜间皮瘤，姑息治疗可控制肿瘤进展和延长生存时间。
2、靶向治疗：由于胸膜间皮瘤是血管增生性肿瘤，抗血管生成的靶向药也可能有效，贝伐单抗、沙利度胺等药物有一定的疗效。