恶性腹膜间皮瘤的发病机制主要都与工业污染物密切相关，其中石棉是主要致癌物。此外，也有病例报告显示放疗照射造成了恶性腹膜间皮瘤，但辐射暴露对发生腹膜间皮瘤的临床影响有限。
一、主要病因
1、石棉暴露：恶性腹膜间皮瘤风险与石棉累积暴露量的平方成正比，当石棉暴露水平较高时，恶性腹膜间皮瘤风险升高显著。根据统计，六成左右的恶性腹膜间皮瘤患者存在过无保护性的石棉暴露史，主要原因是石棉进入人体后，人体所含的吞噬细胞无消化，导致吞噬细胞增多、间皮细胞发生异变，异变的细胞不断增生最终引发癌变。
2、非石棉纤维：如毛沸石，有机纤维及人造纤维。
3、放射治疗：放疗后或接触二氧化钍后发生胸膜或腹膜间皮瘤的病例均有报道，放疗后发病的潜伏期为7~36年，二氧化钍接触后的潜伏期超过48年。
4、病毒：发现经PCR及免疫组化法可在约60%的人类间皮瘤中检测到猴病毒40(SV40)大T抗原，可影响抑癌基因p53的正常表达。
5、慢性炎症：既往腹膜炎史与腹膜间皮瘤的发生有关。
6、家族史：家族史间皮瘤的发生有一定的家族遗传倾向，而病例中的大多数并没有石棉接触史。
二、诱发因素
1、放疗：腹膜直接受到外照射的癌症患者，发生恶性腹膜间皮瘤的风险轻微升高，但辐射暴露对发生腹膜间皮瘤的临床影响有限。
2、二氧化钍造影剂成像检查：患者二氧化钍造影剂接触后发生了恶性腹膜间皮瘤，机制尚不清楚。