原发性骨淋巴瘤的病因尚未完全明确，目前研究显示其主要病因包括免疫功能异常、病毒感染、细菌感染等，中老年人群、免疫缺陷人群为本病的好发人群，遗传因素、化学物理因素为本病的常见诱发因素。
一、主要病因
1、免疫功能异常：免疫功能异常是原发性骨淋巴瘤的常见病因，如后天自身免疫性疾病患者，干燥综合征、系统性红斑狼疮等常伴有T淋巴细胞功能受损，从而影响机体对病毒感染和新生恶性细胞的免疫应答。
2、病毒感染：目前研究表明多种病毒与原发性骨淋巴瘤的发生发展相关，包括EB病毒、嗜人T淋巴细胞Ⅰ型病毒、人疱疹病毒8型等。
3、细菌感染：部分研究表明细菌并不能直接刺激肿瘤细胞，但可通过刺激肿瘤特定区域内的细胞，促使细胞恶性增生，而导致肿瘤的发生。
4、遗传学因素：有报道发现多数病例的瘤细胞高表达抗凋亡蛋白bcl-2，bcl-6和肿瘤抑制蛋白P53及增殖相关蛋白Ki-67/MIB-1，提示 bcl-2, bcl-6和P53分子在 PLB病理过程中可能发挥重要作用，这些为我们对骨恶性淋巴瘤的进一步研究提供了方向。许多病例有复合性细胞遗传学异常，大多数病例有免疫球蛋白重链和轻链的基因重排及可变区的突变， bcl-2基因易位，如t(14;18)，超过30%的病例有原癌癌基因bcl-6的3q27区域的异常。
二、诱发因素
1、遗传因素：部分研究表明家族中近亲患有某种血液/淋巴系统恶性疾病史者，骨淋巴瘤发病风险可能会增加2～4倍。
2、化学因素：杀虫剂和除草剂等化学物质的应用增多是骨淋巴瘤发生发展的高危因素之一。
3、物理因素：放射线暴露增多、接触放射性物质等物理因素也是骨淋巴瘤发病的常见诱因。