血清阴性脊柱关节病病因是遗传、感染等。
但大部分学者都认为该病的发病与遗传、某些环境、免疫系统疾病有关，这种疾病一般是由家族遗传引起的，与HLA-B27基因有很大的联系，一般都是家族聚集，某些环境因素，比如某些细菌、病毒、支原体、衣原体等，都会引起该病。反应性关节炎、强直性脊柱炎等都有可能引起疾病的发作和恶化，同时还会引起机体免疫功能的异常，免疫系统的失调，从而导致本病的发病。这种疾病往往是由许多因素共同引起的。