一只眼睛疲劳可能有多种原因，包括屈光不正、屈光参差、角膜炎、结膜炎、视网膜脱落、单眼青光眼等。其中，屈光不正如不对称远视、近视或散光时，为了视物清晰，睫状体需要调整，可能导致眼睛酸胀疼痛，视力问题严重的一侧眼睛疲劳感比较重，相对而言感觉另外一侧是正常的。
屈光参差如眼轴发育不平衡，两眼的远视消减程度不平衡、近视眼加深且双眼不平衡、眼外伤、手术和眼病、先天性眼病等因素都可引起屈光参差。角膜炎、结膜炎当单侧眼睛受到细菌、病毒感染时，会出现单侧眼睛视物模糊及单侧眼睛容易疲劳的现象。视网膜脱落也会导致单侧眼睛出现疲劳不适，其中多以视物模糊视物变形视力突然下降为主要症状，有时会出现眼前一层乌云般的黑影。
单眼青光眼此类患者眼睛非常容易疲劳，所以不要过度用眼，以免诱发青光眼大发作。