二甲双胍的不良反应可能有腹泻、恶心、呕吐、胃胀乏力、消化不良、胃不舒服、头疼等，随着治疗时间的增加，大部分病人能逐渐忍受，以上副作用也会消失。
研究表明，使用每日1000mg的二甲双胍开始时，会有24%的胃肠反应。二甲双胍的有效降糖剂量在500-2000mg之间，为了降低副作用，推荐由低剂量逐步递增。如果在服用二甲双胍后发生胃肠反应，可以降低到以前的低剂量，在耐受后可以继续加大。