二尖瓣反流通常是疾病引起的。
慢性的患者，若病情轻微，则大部分为正常的变异。主要是风湿性关节炎所致的瓣膜损伤；冠心病；二尖瓣环钙化；二尖瓣脱垂；左室扩张；先天性畸形、结缔组织病、梗阻性心肌病等。急性期的患者多是由于腱索断裂、瓣膜破裂、乳头肌功能不全、坏死或断裂、人工瓣膜替换等原因所致，常见于感染性心内膜炎、急性心肌梗死、自发性腱索断裂、胸腔创伤。