您好：一)急性丙型肝炎的诊断
1．流行病学史：有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2～16周(平均7周)，散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究。
2．临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疽。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。
3．实验室检查：ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV的HCV RNA阳性。HCV RNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。
有上述1+2+3或2+3者可诊断。
(二)慢性丙型肝炎的诊断
1．诊断依据：HCV感染超过6个月，或发病日期不明、无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。
2．病变程度判定：病变程度判断可参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》(2000年，西安)中关于肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断标准。HCV单独感染极少引起重型肝炎，HCV重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表现为急性、亚急性和慢性经过。
3．慢性丙型肝炎肝外表现：肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致，包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。
4．肝硬化与HCC：慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和HCC。
5．混合感染：HCV与其他病毒的重叠、合并感染统称为混合感染。我国HCV与HBV或HIV混合感染较为多见。
6．肝脏移植后HCV感染的复发：丙型肝炎常在肝移植后复发，且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化，出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎复发与移植时HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有关。

丙型肝炎的实验室诊断


(一)血清生化学检测
ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平变化可反映肝细胞损害程度，但ALT、AST水平与HCV感染引起的肝组织炎症分度和病情的严重程度不一定平行；急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般较低，但也有较高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋白、凝血酶原活动度和胆碱酯酶活性降低较少，但在病程较长的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时可明显降低，其降低程度与疾病的严重程度成正比。
慢性丙型肝炎患者中，约30％ALT水平正常，约40％ALT水平低于2倍正常值上限。虽然大多数此类患者只有轻度肝损伤，但有部分患者可发展为肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标之一。凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者病情进展的监测指标，但迄今尚无一个或一组血清学标志可对肝纤维化进行准确分期。
(二)抗-HCV检测
抗-HCV酶免疫法(EIA)适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛。但抗-HCV阴转与否不能作为抗病毒疗效的指标。用第三代EIA法检测丙型肝炎患者，其敏感度和特异度可达99％，因此，不需要用重组免疫印迹法(RIBA)验证。但一些透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性，因此，HCV RNA检测有助于确诊这些患者是否合并感染HCV。
(三)HCV RNA检测
在HCV急性感染期，在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到105～107拷贝/ml。在HCV慢性感染者中，HCV RNA水平在不同个体之间存在很大差异，变化范围在5×104～5×106拷贝/ml之间，但同一名患者的血液中HCVRNA水平相对稳定。
1．HCV RNA定性检测：对抗-HCV阳性的HCV持续感染者，需要通过HCV RNA定性试验确证。HCV RNA定性检测的特异度在98％以上，只要一次病毒定性检测为阳性，即可确证HCV感染，但一次检测阴性并不能完全排除HCV感染，应重复检查。
2．HCV RNA定量检测：定量聚合酶链反应(qPCR)、分枝DNA(bDNA)、实时荧光定量PCR法均可检测HCV RNA病毒载量。国外HCV RNA定量检测试剂盒有PCR扩增的Cobas V2.0、SuperQuant、LCx HCV RNA定量分析法等，但bDNA的Versant HCVRNA 2.0和3.0定量分析法应用较为广泛。国内的实时荧光定量PCR法已获得国家食品药品监督管理局(SFDA)的正式批准。不同HCV RNA定量检测法可用拷贝/ml和IU/ml两种表示方法，两者之间进行换算时，应采用不同检测方法的换算公式，如罗氏公司Cobas V2.0的IU/ml与美国国立遗传学研究所的SuperQuant的拷贝数/ml换算公式是：IU/ml=0.854×拷贝数/ml+0.538。
HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性，但可作为抗病毒疗效评估的观察指标。在HCV RNA检测中，应注意可能存在假阳性和假阴性结果。
(四)HCV基因分型
HCV RNA基因分型方法较多，国内外在抗病毒疗效考核研究中，应用Simmonds等1～6型分型法最为广泛。HCV RNA基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案。

丙型肝炎的病理学诊断


病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症和纤维化程度、评估药物疗效以及预后判断等方面至关重要。急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎症及汇管区各种病变。但也可观察到其他的一些组织学特征，如：⑴ 单核细胞增多症样病变。即单个核细胞浸润于肝窦中，形成串珠状；⑵ 肝细胞大泡性脂肪变性；⑶ 胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润，甚至有淋巴滤泡形成。胆管细胞损毁，叶间胆管数量减少，类似于自身免疫性肝炎；⑷ 常见界面性炎症。
慢性丙型肝炎肝组织中常可观察到汇管区淋巴滤泡形成、胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、小叶内库普弗细胞或淋巴细胞聚集，这些较为特征性的组织学表现，对于慢性丙型肝炎的诊断有一定的参考价值。
肝组织炎症程度的分级、纤维化程度的分期诊断可参照《病毒性肝炎防治方案》中病理学诊断标准。对于科研或评估治疗药物的疗效，可根据不同需求，选用国内外各种半定量计分方法。


抗病毒治疗目的和药物


(一)抗病毒治疗的目的
抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活质量。
(二)抗病毒治疗的有效药物
干扰素(IFN)α是抗HCV的有效药物，包括普通IFNα、复合IFN和聚乙二醇(PEG)化干扰素α(PEG-IFNα)。后者是在IFNα分子上交联无活性、无毒性的PEG分子，延缓IFNα注射后的吸收和体内清除过程，其半衰期较长，每周1次给药即可维持有效血药浓度。复合IFN 9μg相当于普通IFNα 3MU。PEG-IFNα与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案，其次是普通IFNα或复合IFN与利巴韦林联合疗法，均优于单用IFNα。国外最新临床试验结果显示，PEG-IFNα-2a (180μg)或PEG-IFNα-2b (1.5μg/kg)每周1次皮下注射联合利巴韦林口服治疗48周的疗效相似，持续病毒学应答(SVR)率可达54％～56％；普通IFNα (3MU)肌肉注射每周3次联合利巴韦林治疗48周的SVR率稍低，为44％～47％；单用PEG-IFNα-2a或普通IFNα治疗48周的SVR率分别仅为25％～39％和12％～19％。我国的临床试验结果表明，PEG-IFNα-2a (180μg)24周单药治疗慢性丙型肝炎的总SVR率为41.5％，其中基因1型患者为35.4％，非1型患者为66.7％。因此，如无利巴韦林的禁忌证，均应采用联合疗法。

抗病毒治疗的适应证


只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。
(一)一般丙型肝炎患者的治疗
1．急性丙型肝炎：IFNα治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如检测到HCV RNA阳性，即应开始抗病毒治疗目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案，建议给予普通IFNα 3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，疗程为24周，应同时服用利巴韦林800～1000 mg/d。
2．慢性丙型肝炎：⑴ ALT或AST持续或反复升高，或肝组织学有明显炎症坏死(G≥2)或中度以上纤维化(S≥2)者，易进展为肝硬化，应给予积极治疗。⑵ ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻，应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化(S2、S3)者，无论炎症坏死程度如何，均应给予抗病毒治疗；对轻微炎症坏死且无明显纤维化(S0、S1)者，可暂不治疗，但每隔3～6个月应检测肝功能。⑶ ALT水平并不是预测患者对IFNα应答的重要指标。既往曾报道，用普通IFNα治疗ALT正常的丙型肝炎患者无明显效果，因而不主张应用IFNα治疗。但最近有研究发现，用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者，其病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA阳性，也可进行治疗，但尚须积累更多病例作进一步临床研究。
3．丙型肝炎肝硬化：⑴ 代偿期肝硬化(Child-Pugh A级)患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生，建议在严密观察下给予抗病毒治疗。⑵ 失代偿期肝硬化患者，多难以耐受IFNα治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术。
4．肝移植后丙型肝炎复发：HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后，HCV感染复发率很高。IFNα治疗对此类患者有效果，但有促进对移植肝排斥反应的可能，可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。
(二)特殊丙型肝炎患者的治疗
1．儿童和老年人：有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示，IFNα单一治疗的SVR率似高于成人，对药物的耐受性也较好。65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗，但一般对治疗的耐受性较差。因此，应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症(如高血压、冠心病等)及患者的意愿等因素全面衡量，以决定是否给予抗病毒治疗。
2．酗酒及吸毒者：慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制，加剧肝损害，从而加速发展为肝硬化甚至HCC的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和SVR率均较低，因此，治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。
3．合并HBV或HIV感染者：合并HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的进展。对于HCV RNA阳性/HBV DNA阴性者，先给予抗HCV治疗；对于两种病毒均呈活动性复制者，建议首先以IFNα加利巴韦林清除HCV，对于治疗后HBV DNA仍持续阳性者可再给予抗HBV治疗。对此类患者的治疗尚需进行深入研究，以确定最佳治疗方案。
合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展，抗HCV治疗主要取决于患者的CD4+细胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)指征者，应首先治疗HCV感染；正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2或S3的患者，须同时给予抗HCV治疗；但要特别注意观察利巴韦林与抗HIV核苷类似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制者(CD4+阳性淋巴细胞<2×108/L)，应首先给抗HIV治疗，待免疫功能重建后，再考虑抗HCV治疗。
4．慢性肾功能衰竭：对于慢性丙型肝炎伴有肾功能衰竭且未接受透析者，不应进行抗病毒治疗。已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者(特别是准备行肾移植的患者)，可单用IFNα治疗(应注意在透析后给药)。由于肾功能不全的患者可发生严重溶血，因此，一般不应用利巴韦林联合治疗。

抗病毒治疗应答的类型及影响因素


(一)抗病毒治疗应答的类型
依据所观察的指标不同，可分为生化学应答、病毒学应答及组织学应答。
1．生化学应答：ALT和AST恢复正常。
2．病毒学应答：(1) 早期病毒学应答(EVR)：指治疗12周时血清HCV RNA定性检测阴性(或定量检测小于最低检测限)，或定量检测降低2个对数级(Log)以上。有早期EVR者易获得SVR，无EVR者不易获得SVR，因此EVR可作为预测SVR的指标。(2) 治疗结束时病毒学应答(ETVR)：即治疗结束时定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限)；(3) SVR：即治疗结束至少随访24周时，定性检测HCV RNA阴性(或定量检测小于最低检测限)；(4) 无应答(NR)：指从未获得EVR、ETVR及SVR者。(5) 复发(relapse)：指治疗结束时为定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限)，但停药后HCV RNA又变为阳性；(6) 治疗中反弹(breakthrough)：治疗期间曾有HCV RNA载量降低或阴转，但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳转。
3．组织学应答：是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况，可采用国内外通用的肝组织分级(炎症坏死程度)、分期(纤维化程度)或半定量计分系统来评价。
(二)抗病毒治疗应答的影响因素
慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响，下列因素有利于取得SVR：(1) HCV基因型2、3型；(2) 病毒水平<2×106拷贝/ml；(3) 年龄<40岁；(4) 女性；(5) 感染HCV时间短；(6) 肝脏纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好；(8)无明显肥胖者；(9)无合并HBV及HIV感染者；(10)治疗方法：以PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗为最佳。

慢性丙型肝炎治疗方案


治疗前应进行HCV RNA基因分型(1型和非1型)和血中HCV RNA定量，以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。
(一)HCV RNA基因为1型，或(和)HCV RNA定量≥2×106拷贝/ml者，可选用下列方案之一：
1．PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFNα-2a 180μg，每周1次皮下注射，联合口服利巴韦林1 000mg/d，至12周时检测HCV RNA：(1) 如HCV RNA下降幅度<2个对数级，则考虑停药；(2) 如HCV RNA定性检测为阴转，或低于定量法的最低检测限，继续治疗至48周；(3) 如HCV RNA未转阴，但下降≥2个对数级，则继续治疗到24周。如24周时HCVRNA转阴，可继续治疗到48周；如果24周时仍未转阴，则停药观察。
2．普通IFNα联合利巴韦林治疗方案：IFNα 3MU～5MU，隔日1次肌肉或皮下注射，联合口服利巴韦林1000mg/d，建议治疗48周。
3．不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFNα、复合IFN或PEG-IFN，方法同上。
(二)HCV RNA基因为非1型，或(和)HCV RNA定量<2×106拷贝/ml者，可采用以下治疗方案之一：
1．PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFNα-2a 180μg，每周1次皮下注射，联合应用利巴韦林800mg/d，治疗24周。
2．普通IFNα联合利巴韦林治疗方案：IFNα 3MU每周3次肌肉或皮下注射，联合应用利巴韦林800～1000mg/d，治疗24～48周。
3．不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFNα或PEG-IFNα。
注：(1) 国外文献报道，PEG-IFNα-2b (1.0～1.5μg/kg)与PEG-IFNα-2a (180μg)每周1次皮下注射，联合利巴韦林口服48周，两法治疗丙型肝炎的SVR率相似，前者在我国也即将被批准上市；(2) 在采用普通IFNα治疗时，有人采用所谓"诱导疗法"，即每天肌肉注射IFNα 3MU～5MU，连续15～30d，然后改为每周3次。国外研究表明，患者对这一方案的耐受性降低，且能否提高疗效尚不肯定；(3) 利巴韦林用量参考：体重>85kg者，1200mg/d；65～85kg者1000mg/d；<65kg者，800mg/d。有文献报道，利巴韦林的有效剂量为>10.6mg/kg体重。
(三)对于治疗后复发或无应答患者的治疗
对于初次单用IFNα治疗后复发的患者，采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα联合利巴韦林再次治疗，可获得较高SVR率(47％，60％)；对于初次单用IFNα无应答的患者，采用普通IFNα或PEG-IFNα-2a联合利巴韦林再次治疗，其SVR率较低(分别为12％～15％和34％～40％)。对于初次应用普通IFNα和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者，可试用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合疗法。

抗病毒治疗的不良反应及处理方法


(一)IFNα的主要不良反应
为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。
1．流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射IFNα同时服用非甾体类消炎镇痛药，以减轻流感样症状。随疗程进展，此类症状逐渐减轻或消失。
2．骨髓抑制：一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数≤0.75×109/L，血小板<50×109/L，应降低IFNα剂量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如粒细胞绝对数≤0.50×109/L，血小板<30×109/L，则应停药。对于中性粒细胞明显降低者，可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。
3．精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是IFNα治疗过程中常见的不良反应，症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因此，使用IFNα前应评估患者的精神状况，治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者，应及时停用IFNα。
4．IFNα可诱导自身抗体的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。
5．其他少见的不良反应：包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止治疗。
(二)利巴韦林的主要不良反应
利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。
1．及时发现溶血性贫血：须定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林。当Hb降至≤100g/L时应减量；Hb≤80g/L时应停药。
2．致畸性：男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施。
3．其他不良反应：利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。

丙型肝炎患者的监测和随访


(一)对接受抗病毒治疗患者的随访监测
1．治疗前监测项目：治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。开始治疗后的第一个月应每周检查1次血常规，以后每个月检查1次直至6个月，然后每3个月检查1次。 2．生化学检测：治疗期间每个月检查ALT，治疗结束后6个月内每两个月检测1次。即使患者HCV未能清除，也应定期复查ALT。
3．病毒学检查：治疗3个月时测定HCV RNA；在治疗结束时及结束后6个月也应检测HCV RNA。
4．不良反应的监测：所有患者要在治疗过程中每6个月、治疗结束后每3～6个月检测甲状腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者，治疗前应作心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态，尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应给予停药并密切防护。
(二)对于无治疗指征或存在禁忌证及不愿接受抗病毒治疗的患者的随访 1．肝脏活检：显示无或仅为轻微损害者，肝病进展的可能性小，但仍应每24周进行一次体检并检测ALT。必要时可再删干活检检查；2．生化学检查：对ALT持续正常且未进行肝活检者，每24周进行1次体检并检测ALT。
3．肝硬化患者的随访：如已发展为肝硬化，应每3～6个月检测甲胎蛋白(AFP)和腹部B超(必要时CF或MRI)，以早期发现HCC。对于HCC高危患者(>50岁、男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，更应加强随访。另外，对肝硬化患者还应每1～2年行上消化道内镜或食管X线造影检查，以观察有无食管胃底静脉曲张。

提高丙型肝炎患者对治疗的依从性


患者的依从性是影响疗效的一个重要因素。医生应在治疗开始前向患者详细解释本病的自然病程，并说明抗病毒治疗的必要性、现有抗病毒治疗的疗程、疗效及所需的费用等。还应向患者详细介绍药物的不良反应及其预防和减轻的方法，以及定期来医院检查的重要性，并多给患者关心、安慰和鼓励，以取得患者的积极配合，从而提高疗效。