三叉神经痛疾病病变在周围部，其病理基础是三叉神经脱髓鞘。脱髓鞘主要是某种致伤因素使神经受压或遭到损害所致。对TN患者三叉神经超微结构的观察也支持周围病变学说，并提出短路理论，认为脱髓鞘的轴突与临近的无髓鞘纤维发生短路，轻微的触觉刺激即可通过短路传入中枢，而中枢的传出冲动亦可再通过短路而成为传入冲动，那么最终就会导致三叉神经痛疾病。
三叉神经痛的产生还可能是三叉神经脊束核的损伤，破坏了胶质细胞，使其对T细胞的控制作用减弱，T细胞的活动加强，即破坏了对传入的疼痛刺激的调节作用，失去了对传入冲动的闸门作用，使传入冲动很快达到总和而引起疼痛发作。