由于天花病毒不耐热，故患者发热后，病毒血症仅维持短暂的时期。发热的次日，患者血中一般难以再检出病毒，病毒主要存在于皮肤等温度较低的组织中。天花病毒入侵皮肤组织细胞后，先在真皮层增生，使真皮层毛细血管扩张，胞质出现空泡，核浓缩、消失，临床上出现斑疹;随后，病毒侵入表皮层细胞大量增生，使局部肿胀，皮层增厚，出现丘疹。