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一般认为高脂肪食谱和纤维素不足是主要发病原因。研究显示，饱和脂肪酸的饮食可增加结肠中胆汁酸与中性固醇的浓度，并改变大肠菌群的组成。胆汁酸经细菌作用可生成3-甲基胆蒽等致癌物质，固醇环也可经细菌作用被芳香化而形成致癌物质。食物纤维包括纤维素、果胶、半纤维素、木质素等，吸收水分，增加粪便量，稀释肠内残留物浓度，能够缩短粪便通过大肠的时间而减少致癌物质与肠粘膜接触的时间，若膳食纤维不足时，已是结肠癌的发病因素之一。 　　慢性大肠炎症，如溃疡性结肠炎的肠癌发生率高于一般人群，炎症的增生性病变的发展过程中，常可形成息肉，进一步发展为肠癌;克隆氏(Crohn)病时，有结肠、直肠受累者可引起癌变。
　血吸虫流行区和非流行区的结肠癌发病率与死亡率有明显区别，过去认为慢性血吸虫病患者，因肠壁血吸虫卵沉积与毒素刺激，导致大肠粘膜慢性溃疡，炎性息肉等，进而引起癌变。这个观点一直在争论，据浙江省嘉善县血吸虫病日渐控制，新发病例明显减少，晚期病人趋于消失，而结肠癌的发病率仍很高。
　据一般资料统计，有结肠息肉的患者，结肠癌发病率是无结肠息肉患者的5倍。家族性多发性肠息肉瘤，癌变的发生率更高。有报告结肠癌阳性家族者，其发病率是一般人群的四倍，说明遗传因素可能参与结肠癌的发病。